Abstract： 肺癌起源于肺部支气管黏膜或腺体，是中国乃至世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的85%，严重威胁着人们的健康。虽然吸烟是肺癌的主要危险因素，但遗传因素也会导致肺癌的发生。在过去的20年里，全基因组关联研究（GWASs）已经将45个遗传基因座与NSCLC紧密联系起来。然而，大多数研究都是在欧洲人群中进行的。近年研究发现了中国人群的另外6个NSCLC基因座，但仍然缺少一个高质量的中国人群参考数据集。此外，传统的GWASs主要通过对带有单倍型参考的基因阵列进行归因来研究常见和低频率的变异，该方法虽然能够研究90%以上的常见变异，但很难用来研究罕见变异。为了给中国肺癌研究提供一个高质量的参考数据集，提高基于阵列的遗传研究效率，更大范围地揭示肺癌可能的遗传病因，该研究对来自南京肺癌队列的2 984例NSCLC患者和3 020例非癌症对照患者进行了大规模全基因组测序。结果发现，91 942 226（91.43%）个单核苷酸变异（SNV）和8 623 324个（8.57%）50 bp或以下的插入或缺失片段（indels）。其中，只有8 079 426个SNV（8.79%）和1 082 986个indels（12.56%）被认为是常见和低频的［次要等位基因频率（MAF）≥0.5%］，鉴定了20个常见的和低频的基因座（MAF≥0.5%），其中包括5个新报告的基因座，分别为SRC、DSP、RGL2、BTN3A2和CCDC116。对于功能缺失的罕见变异（MAF<0.5%），该研究发现BRCA2和18个其他癌症易感基因影响5.29%的NSCLC个体，98.91%（181/183）新发现的功能缺失变异与NSCLC风险相关。这些关联研究结果在一项包括4 410例个体的独立病例对照研究和一项包括23 826例个体的前瞻性队列研究中得到验证。