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晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗患者预后预测标志物的生物信息学分析及临床验证

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Author:
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Journal Title:
Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology
Issue:
2
DOI:
10.3760/cma.j.cn112141-20221103-00679
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Abstract: 目的:使用生物信息学方法分析预测晚期卵巢上皮性癌(卵巢癌)新辅助化疗(NACT)患者预后的标志物,并进行临床验证,探讨其预后预测效能。方法:(1)通过基因表达谱交互分析2(GEPIA2)、肿瘤免疫研究数据库(TIMER2.0)等多种在线工具联合分析癌症基因组图谱(TCGA)数据库中的卵巢癌组织中细胞角蛋白20(CK20)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、Wilms瘤基因1(WT1)基因的功能、表达及预后差异。(2)选取广西医科大学附属肿瘤医院2012年11月至2018年8月间收治的121例初治晚期(Ⅲa~Ⅳb期)卵巢癌患者,应用免疫组化法检测癌组织中相关标志物CK20、HER-2、WT1的表达,回顾性分析其与临床病理特征的关系,采用Cox比例风险模型对预后影响因素进行单因素及多因素分析,并采用logistic回归模型结合受试者工作特征(ROC)曲线分析CK20、HER-2、WT1基因的单基因或多基因联合检测用于晚期卵巢癌患者死亡或复发的预测效能。结果:(1)生物信息学分析:多种在线工具联合分析显示,CK20、HER-2及WT1基因及蛋白在正常卵巢组织与卵巢癌组织中的表达分别比较均无显著差异( P均>0.05);且各基因在不同分期卵巢癌组织中的表达分别比较,差异均无统计学意义( P均>0.05)。HER-2基因低表达卵巢癌患者(212例)的总生存率(OS)显著高于HER-2基因高表达者(212例; P=0.019)。HER-2基因表达与浸润的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)数呈正相关( r=0.162, P=0.010)。基因本体(GO)通路富集发现,HER-2和WT1基因共同参与生长的正向调节、细胞生长调节、血管生成的调节、细胞生长4条信号通路。(2)临床验证:免疫组化法检测显示,晚期卵巢癌组织中CK20、HER-2、WT1蛋白的阳性表达率分别为24.8%(30/121)、52.9%(64/121)、79.3%(96/121)。CK20蛋白在行新辅助化疗(NACT)后的卵巢癌组织中的阳性表达率显著低于行初次肿瘤细胞减灭术者( P<0.001);WT1蛋白在低分化卵巢癌、卵巢浆液性癌组织中的阳性表达率显著高于中高分化、其他病理类型者( P=0.032、 P=0.048)。多因素Cox比例风险模型分析显示,病理类型是影响行NACT的晚期卵巢癌患者OS的独立因素( P=0.038);治疗方案、化疗反应是影响初治晚期卵巢癌患者OS及无病生存率的独立因素( P均<0.05)。logistic回归模型分析发现,CK20、HER-2、WT1基因中单基因或多基因联合检测对行NACT的晚期卵巢癌患者死亡或复发的预测效能均不高,其ROC曲线下面积(AUC)均<0.7;其中,3个基因联合检测对卵巢癌患者死亡或复发的预测效能最高(AUC分别为0.586、0.594),单基因检测中以WT1对死亡的预测效能最高(AUC为0.565)、HER-2对复发的预测效能最高(AUC为0.568)。 结论:CK20蛋白阴性表达可能与行NACT的晚期卵巢癌患者的不良预后相关,HER-2及WT1蛋白阳性表达可能与初治晚期卵巢癌患者的不良预后相关。

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