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The molecular mechanism of abnormal glucose metabolism in heterozygous Pax6 mutant mice

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Author:
No author available
Journal Title:
CHINESE JOURNAL OF DIABETES
Issue:
5
DOI:
10.3969/j.issn.1006-6187.2009.05.005
Key Word:
Pax6;激素原转化酶1;葡萄糖代谢;胰岛素原

Abstract: 目的 探讨Pax6突变杂合子小鼠是否存在糖代谢异常,并对其分子机制进行研究. 方法 采用腹腔注射葡萄糖耐量试验(IPGTT),观察Pax6突变杂合子小鼠血糖和胰岛素原/总胰岛素比值的变化,胰岛素耐量试验(ITT)分析胰岛素敏感性的变化;小鼠离体胰岛采用定量PCR和Western印迹分析检测激素原转化酶1(PC1)表达;小鼠胰岛β细胞系用于染色质免疫共沉淀Ch1P分析以确定PAX6蛋白能否与Pc1基因启动子区域相结合,进而采用荧光素酶报告分析观察Pax6突变对Pc1基因表达的影响. 结果 与野生型小鼠相比,Pax6突变杂合子小鼠在6月龄时存在明显的负荷后高血糖,胰岛素敏感性未见显著变化,胰岛素原/总胰岛素比值不适当升高早于负荷后高血糖,类似人类Pax6基因突变的无虹膜症患者中糖代谢异常的表型特征.Pax6突变杂合子小鼠胰岛中PC1表达水平显著降低.PAX6蛋白可直接结合到Pc1基因启动子区域,野生型PAX6可上调Pc1表达,而突变型PAX6则无此作用. 结论 PAX6通过PC1介导的胰岛素原剪切加工调控葡萄糖代谢,这是PAX6的一种新功能.PC1缺乏引起的胰岛素原剪切加工缺陷是Pax6突变导致葡萄糖代谢异常的最重要分子机制之一.

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