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Phenylhexyl isothiocyanate induces gene p15 demethylation by down-regulating DNA methyltransferases in Molt-4 cells

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Author:
No author available
Journal Title:
ACTA PHARMACEUTICA SINICA
Issue:
4
DOI:
10.3321/j.issn:0513-4870.2009.04.005
Key Word:
组蛋白去乙酰化酶;蛋白酶抑制剂;DNA甲基转移酶;白血病;异硫氰酸苯己酯

Abstract: 研究新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂异硫氰酸苯己酯(PHI)对急性T淋巴细胞性白血病Molt-4细胞p15基因的去甲基化作用及诱导沉默基冈重新表达作用,并进一步探讨其作用机制.应用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测PHI作用前后Molt-4细胞株p15基因甲基化状态的变化;半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测Molt-4细胞经过PHI处理后DNA甲基转移酶DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、p15基因的mRNA的表达变化;用蛋白免疫印迹(Western blotting)检测Molt-4细胞经过PHI处理后的P15蛋白的表达.结果显示,PHI作用于Molt-4细胞5 d后,p15基因的甲基化程度减弱,p15基因的异常高甲基化现象被逆转,沉默的p15基因重新表达,p15 mRNA、P15蛋白表达增加,并呈浓度依赖性;PHI可下调DNMT1和DNMT3B的mRNA表达(P<0.05),而对DNMT3A的mRNA表达作用不明显(P>0.05).PHI可能通过抑制DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3B的活性,诱导p15基因产生去甲基化,或者(和)是通过改变p15基因附近组夤白的乙酰化水平,导致染色体空间结构发生变化,增加转录因子的进入,从而诱导p15基因重新表达.

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